来自加州大学戴维斯分校综合癌症中心的一个研究小组已经确定了CD95受体上一个要害的表位（一个可以激活较大卵白质的卵白质部分），它可以导致细胞殒命。这种触发程序性细胞殒命的新能力可能为改善癌症治疗翻开大门。研究效果揭晓在杂志《Cell Death and Differentiation》上。
CD95受体，也称为Fas，被称为殒命受体。这些卵白质受体位于细胞膜上。当被激活时，它们会释放一个信号，导致细胞自我杀绝。
调理Fas也可能将嵌合抗原受体（CAR) t细胞治疗的益处扩展到卵巢癌等实体肿瘤。
“我们已经发明了细胞毒性Fas信号最要害的表位，以及CAR -t细胞旁观者抗肿瘤功效，”医学微生物学和免疫学系副教授、该研究的资深作者Jogender Tushir-Singh说。
“之前针对这种受体的起劲都没有乐成。但现在我们已经确定了这个表位，可能会有一条治疗途径来靶向肿瘤中的Fas，”Tushir-Singh说。
图片信息：抗原阳性肿瘤细胞（蓝色，左）是CAR - T细胞（浅红色）的直接靶标，由于它们具有高亲和力的抗体－抗原接触。相反，抗原阴性的肿瘤细胞（浅金色，右）被FAS介导的“旁观者”杀伤杀死。预计高FAS表达的癌症患者对免疫疗法的反应显着更好。
寻找更好的癌症治疗要领
癌症通常通过手术、化疗和放疗来治疗。这些治疗最初可能有用，但在某些情形下，治疗对抗性癌症经常复发。免疫疗法，如基于CAR - t细胞的免疫疗法和免疫检查点受体分子激活抗体，已经显示出突破这种循环的重大希望。但它们只能资助少少数患者，尤其是卵巢癌、三阴性乳腺癌、肺癌和胰腺癌等实体肿瘤患者。
T细胞是一种免疫细胞。CAR - T细胞疗法包括通过将患者的T细胞移植到特定的肿瘤靶向抗体上来攻击肿瘤。这些经由刷新的T细胞在白血病和其他血癌中显示出疗效，但在对抗实体瘤方面却一再失败。缘故原由是肿瘤微情形善于阻止T细胞和其他免疫细胞。
“这些通常被称为冷肿瘤，由于免疫细胞基础无法穿透微情形来提供治疗效果，”Tushir-Singh说。“若是免疫受体和T细胞不可靠近肿瘤细胞，那么我们设计的免疫受体活化抗体和T细胞再好也没用。因此，我们需要创立空间，让T细胞可以渗透。”
殒命受体的作用正如其名字所体现的那样——当它们成为目的时，它们会触发肿瘤细胞的程序性殒命。它们提供了一种潜在的解决计划，可以同时杀死肿瘤细胞，并为更有用的免疫疗法和CAR - t细胞疗法铺平蹊径。
开发提高殒命受体活性的药物可能是对抗肿瘤的主要武器。然而，只管制药公司针对殒命受体-5取得了一些乐成，但还没有Fas激动剂进入临床试验。这些发明可能会改变这一点。
准确的目的
虽然Fas在调理免疫细胞中起着至关主要的作用，但Tushir-Singh和他的同事们知道，若是他们找到准确的表位，他们可能能够选择性地靶向癌细胞。在确定了这种特异性表位之后，他和其他研究职员现在可以设计出一种新的抗体，选择性地团结并激活Fas，从而潜在地特异性地破损肿瘤细胞。
动物模子和人类临床试验的其他研究批注，Fas信号是CAR - T乐成的基础，特殊是在遗传异质性的肿瘤中�；蛞熘市灾琢鍪怯刹畋鹣赴嘈突煜�，对治疗的反应也差别。
Fas激动剂可以爆发CAR-T旁观者效应，这种疗法可以摧毁缺乏靶向肿瘤抗体所要攻击的分子的癌细胞�；痪浠八�，激活Fas可能会破损癌细胞并提高CAR - T的功效，这是对抗肿瘤的潜在组合拳。
事实上，该研究批注，具有Fas受体表位突变版本的肿瘤对CAR - T完全没有反应。这一发明可能会导致新的测试，以确定哪些患者将从CAR - t细胞免疫疗法中获益最多。
“在思量给病人举行CAR - T治疗之前，我们应该相识病人的Fas状态——尤其是发明的表位周围的突变，”Tushir-Singh说。“这是CAR - T疗法旁观者治疗效果的决议性标记。但最主要的是，这为开发激活Fas、选择性杀死肿瘤细胞的抗体涤讪了基础，并有可能支持CAR - t细胞治疗实体瘤。”
其他作者包括来自加州大学戴维斯分校的Tanmoy Mondal、Himanshu Gaur、Brice E. N. Wamba、Abby Grace Michalak、Camryn Stout、Matthew R. Watson、Sophia L. Aleixo、Arjun Singh、Roland Faller、Gary Scott Leiserowitz和Sanchita Bhatnagar。以及印第安纳大学医学院的Salvatore Condello。
期刊：Cell Death and Differentiation
DOI：10.1038/s41418-023-01229-7
文章问题：Characterizing the regulatory Fas (CD95) epitope critical for agonist antibody targeting and CAR-T bystander function in ovarian cancer
