前言
艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)在1981年首次发明于美国，随后确定其病原体为人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV),HIV展于反转录病毒属成员，是一种熏染人类免疫系统细胞的慢病毒。病毒基因组由两条相同的正链RNA组成，全长9.8kb，划分编码Gag、Pol,Env结构卵白及Tat、Rev、Vpu、Vpr、Vif、Nef等辅助卵白。HIV有两种血清型，划分是HIV-1和HTV-2，最常见的为HIV-1熏染。HIV撒播途径主要包括性撒播、血液撒播和母婴撒播等途径举行撒播，熏染后主要侵占免疫细胞，包括T细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞等。细胞外貌表达的CD4分子是HIV受体，HIV囊膜糖卵白gp120与细胞膜上CD4分子团结后可导致熏染的爆发，AIDS患者临床体现以CD4+T淋巴细胞举行性镌汰和免疫缺陷为特征，常伴有实质器官（脑、淋投合和肺等）的炎性疾病、神经障碍和恶性肿瘤。自HIV被发明以来，科学家们即最先AIDS动物模子的研究事情，小鼠、兔及非人灵长类动物都曾用于AIDS动物模子的研究。凭证动物对HIV的敏感性及造模要领，AIDS动物模子分为非人灵长类动物模子、转基因小鼠模子及人源化小鼠模子。
非人灵长类动物进化水平高，基因序列与人高度相似，是研究HIV熏染的优异动物模子。凭证病毒毒株对非入灵长类动物敏感性差别，可将HIV非人灵长类动物模子分为以下三类：①HTV-1熏染的黑猩猩、长臂猿、猪尾猴；②HIV-2熏染的恒河猴狒狒、食蟹猴；③SIV/SHIV熏染的恒河猴或食蟹猴模子，现在以后两者的应用最为普遍。
部分造模要领
使用动物：恒河猴、食蟹猴、猪尾猴
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黑猩猩(chimpanzees)的遗传特征在众多非人灵长类动物中与人类最为靠近，基因组序列同源性和人有较高的相似性，因此HIV-1病毒可选择性地熏染黑猩猩免疫细胞建设HTV-1急性熏染模子。猴免疫缺陷病毒(simian immunodeficiency virus,SIV)是20世纪80年月从猴子体内疏散到可引起猴AIDS样病变的病原体，凭证其自然宿主差别，SIV可分为来自于恒河猴的SIVmac、来自于白眉猴的SIVsmm及来自于猪尾猴的SIVmne。SIVsmm是三种病毒的配合祖先，SIVsmm在其宿主体内并不致病，仅可视察到病毒血症，因此以SIV熏染其自然宿主并不可作为致病性动物模子使用。但若是将SIV接种到多个品种的亚洲猴（如恒河猴、猪尾猴及食蟹猴等）则可引起这些动物爆发AIDS样病变。常用SIVmac251和SIVmac239毒株熏染恒河猴以复制HIV动物模子，恒河猴熏染SIV乐成后与人HIV-1熏染历程相似，可引起疾病逆转及CD4+T细胞举行性下降，尤其是肠相关组织淋投合CD4+T细胞数目下降更为显着，但SIV熏染的恒河猴AIDS病程生长历程比人熏染HIV-1要快。由于SIV与人HIV-1的差别性，SIV熏染模子不可完全模拟HTV-1的致病历程，近年来研究者使用分子生物学要领构建了一种新型重组嵌合体病毒(SHIV)，该病毒将HIV-1序列中的tat、rev、vpu及env基因插入到S1Vmac239病毒序列相对应位置以替换原有的基因（图10-1)。该嵌合病毒最初在恒河猴体内致病性较差，但经由一连多次体内传代后可增强其复制能力及毒力。用这种嵌合体病毒熏染的动物模子不但具有HIV-1的特点，可诱导爆发抗HIV-1env卵白中和抗体， 并且该嵌合病毒是以SIV为骨架构建，因此对非人灵HIV89.6P及其他高致病性SHIV毒株都长类动物较为易感。HIV-1和SIV熏染时的辅助受体为CCR5，而S是以CXCR4为辅助受体，SHIV89.6P可熏染CXCR4.CCR5—淋巴细胞，这些辅助受体在淋投合和外周血中新鲜CD4+T表达量最高，这个也是SHIV89.6P毒株很容易熏染动物并很快生长为AIDS样病变的缘故原由。
【造模要领】：
非人灵长类免疫缺陷动物模子都是以静脉接种方法建设。AIDS患者血浆或HIV-1病毒通过静脉途径接种黑猩猩或猪尾猴(pig-tailed macaque)可复制急性熏染模子。恒河猴或食蟹猴以氯胺酮麻醉后，通过静脉途径接种1ml SIV病毒即可复制非人灵长类动物免疫缺陷模子， SIVmac239病毒接种剂量为5MID100，而SIVmac251接种剂量通常为3MID100，但也有报道SIVmac251通过阴道途径可建设黏膜熏染模子。5TCID50/ml以上的SHIV病毒接种恒河猴或食蟹猴后也可复制免疫缺陷模子。同样，HIV-2熏染的恒河猴模子也可通过静脉途径建设。
【模子特点】：
熏染最初大部分动物有显着的病毒血症，体现为发热、皮疹、腹泻和外周浅表淋投合肿大等类似于人熏染的临床症状。此时病毒在体内大宗复制，随后熏染猴体内会泛起强烈的细胞和体液免疫应答，血浆内病毒水平最先下降。在潜在期，外周血CD4+T细胞待续镌汰，CD4+/CD8+T细胞比值下降。至熏染后期，猴外周血中CD4+T细胞逐渐下降，血浆病毒水平回升，并伴有体重下降、器官衰竭和时机熏染（主要体现为顽固的腹泻和肺炎）。最常见的并发症为腹泻，有间歇性和偶发性腹泻，易导致体重下降。约有20%～30％的熏染猴因缺乏有用的免疫应答于数日内殒命。
HIV-1病毒可熏染黑猩猩，但却不会生长为AIDS。猪尾猴对HlV-1病毒熏染呈一过性体现，且只有高滴度病毒攻击猪尾猴后才华爆发熏染。HIV-2病毒熏染恒河猴和食蟹猴后，病毒在动物体内也是一过性体现，经由多次体内一连传代后，HIV-2病毒多个毒株也可熏染狒狒和猪尾猴，并且AIDS症状与人相似，如快速的CD4+T细胞数目下降和待续的病毒血症。SIV熏染动物后可快速、大宗、选择性引起肠淋巴组织影象性T细胞缺失，SIV不但可在激活或增殖的T淋巴细胞中复制，并且也可在静息T细胞中复制。SIVmac239被以为是SIV的国际标准株，常用于模子复制。SIV对恒河猴和中国猴、缅甸猴的致病性差别，SIVmac25l和SIVmac239毒株对中国猴的致病性要弱于恒河猴。SIVmac239毒株熏染恒河猴及食蟹猴后可体现出血中病毒载量上升、腹泻、淋投合增大及CD4+T淋巴细胞下降等急性期症状。SHIV是将SRV和HIV的响应基因举行置换而构建出来的重组嵌合病毒，现在它主要作为攻击毒株被普遍应用于SHIV/恒河猴模子的研究。SHIV熏染恒河猴在2~4周内引起CD4+T细胞数目快速下降，并可爆发体重下降及爆发时机熏染，爆发AIDS样症状。该模子主要评价中和抗体的水平，然而CTL效应却无法用此模子评价。
图10-1 SHIV嵌合体病毒模式图
【模子的评估和应用】：
由千物种的限制和动物�；しㄊ笛�，黑猩猩已不再用于HIV模子研究。现在常用于HIV模子研究的非人灵长类动物为恒河猴、食蟹猴和猪尾猴等。HIV熏染非人灵长类动物后通过检测外周血单核细胞及血浆中病毒载量、CD4+/CD8+比值等要领评价模子。非人灵长类动物模子常用于HIV致病机制研究和抗HIV药物筛选。
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