前言
白血病(leukemia)是造血组织的恶性增殖性疾病 ，其特点是骨髓及其他造血组织中大宗无核细胞无限制增生 ，进入外周血液 ，临床体现以骨髓、脾、肝等造血器官中的白血病细胞恶性增生与肿大 ，并浸润到全身各组织脏器中 ，伴有差别水平的血虚、出血、熏染发热以及骨骼疼痛。白血病的发病率和殒命率逐年增添 ，居35岁以下青少年恶性肿瘤的首位。因此 ，制备响应的动物模子对其研究具有主要的意义。绝大大都人类白血病可以用化学（如烧化剂）、物理（如电离辐射）、生物（如反转录病毒）以及转基因要领 ，在差别动物（小鼠、豚鼠、大鼠、猫、牛、长臂猿等）中诱发白血病 ，建设动物模子。
部分造模要领
使用动物：小鼠
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bcr/abl转基因小鼠模子：通过克隆剖析小鼠Tec基因的启动子序列和功效 ，发明由Tec启动子调控的基因仅特异性地表达在造血干细 胞的细胞质中。接纳小鼠的Tec基因的启动子序列 ，制备转基因载体 ，携带白血病相关基因bcr/abl ，制备转基因动物。转基因小鼠首先泛起粒细胞异常增生、高血小板血症 ，经一准时间后爆发骨髓增殖综合征 ，和人CML极为相似。其中有转基因鼠在出生后即体现为急性白血病 ，但它们的子代经由一段潜在期后体现骨髓增生综合征。另外一种转基因小鼠是高表达一连活化的突变Stat5 ，此突变的stat5携带2个突变位点 ，可以和内源性stat5团结 ，形成二聚体 ，一连活化。这种小鼠生长发育历程中爆发白血病�Ｉ杏型槐浠蚯萌�(knock-in)模子。如 ，SHP-2D61G、SHP-2E76K基因敲入小鼠 ，均爆发白血病。
【模子特点】：
使用差别的启动子已建设起几个能模拟人CML的转基因小鼠品系。与反转录病毒转染并移植法建设的CML模子相比 ，转基因小鼠模子有以下几个优点：①bcr/abl基因作为转基因小鼠的一部分在体内表达 ，更能准确地模拟人CML；而反转录病毒转染并移植法建设的CML模子在细胞作育、移植历程受许多细胞因子的影响 ，这些细胞因子和处置惩罚受体鼠的其他因素都对疾病的表型有较大的影响。②bcr/abl转基因鼠可以传代 ，而反转录病毒转染并移植法建设的CML模子须重新建设。③转基因CML模子有一定的潜在期 ，这与人的CML极为相似；而反转录病毒转染并移植法建设的CML模子潜在期短 ，倒运于人CML发病前机制的研究。④转基因鼠的CML有类似于人CML的单克隆性 ，而反转录病毒转染并移植鼠的CML是多克隆的。转基因CML也保存一些弱点：①转基因动物的每一个细胞都有bcr/abl基因的表达 ，而人的CML只在造血干细胞和祖细胞中表达 ，这或许会影响CML的病理特征和治疗情形；②SHP-2061G小鼠正常生长发育历程中仅爆发髓系增殖病 ，但辐照后爆发白血病及其他肿瘤；③SHP-2E76K是条件性敲入小鼠 ，胚胎小鼠若是血液系统表达SHP-2E76K突变会导致小鼠胚胎致死 ，以是仅在小鼠出生后 ，用Poly I:C诱导血液系统Cre表达 ，导致小鼠造血干细胞或者祖细胞表达SHP-2E76K突变卵白 ，小鼠爆发白血病。
【模子的评估和应用】：
由于bcr/abl转基因小鼠模子保存遗传还不敷稳固、模拟CML还不敷准确等弱点 ，因此还需要寻找更合适的启动子 ，探索更便当的转基因动物要领 ，实验更近似的动物品种。现在主要用于以下3方面的研究：证实CML是否造血干细胞源性 ，研究bcr/abl基因与其他相关基因对白血病配合影响 ，治疗药物的筛选。SHP-2061G及SHP-2E76K敲入小鼠是很好的白血病动物模子 ，但需要商品化。
参考文献：
1.邓扬嘉 ，徐诣芝 ，娄世锋．急性髓性白血病SCID小鼠模子的建设及判断．现代生物医学希望 ，2008,8(1): 53-55
2.朱玉峰 ，王元占 ，孟凡义．BCR/ABL转基因动物模子研究希望及应用．中国实验血液学杂志 ，2011,19 (6):1532-1535
3.刘伟 ，季明春 ，李厚达. 人慢性粒细胞白血病动物模子研究希望．中国较量医学杂志 ，2005,15 (1):55-58
4.李丽霞 ，汤永民 ，顾伟忠 ，等．急性B淋巴细胞白血病动物模子的建设. 浙江大学学报：医学版 ，2008,37(5): 511-514
5.杨晓鲲. 郑峻松 ，张新 ，等．GITR抗体对L615白血病抑制作用的实验研究. 第三军医大学学报 ，2006,28 (18):1837-1841
6.周晓燕 ，邹琳．白血病小鼠模子的建设与应用现状．分子诊断与治疗杂志 ，2011,3 (3):212-216
7.Ohsugi T, Yamaguchi K, Kumasaka T, et a]_ Rapid tumor death model for evalualion of new therapeutic agents for adult T-cell leukemia. Lab Invest,2004, 84 (2): 263-266
8.Ramshaw HS, Bardy PG, Lee MA, el al. Chronic myelomoaocylic leukemia requires granulocyte macrophage colony-stimulating factor for growth in vitro and in vivo. Exp Hematol,2002,30(10):1124-1131
9.Wang S, Yu WM, Zhang W, et al. Noonan syndrome/ leukemia-associated gain-of-function mutations in SHP-2 phosphatase (PTPN 11) enhance cell migration and angiogenesis. J Biol Chem, 2009, 284 (2):913-920
10.Xu D,Wang S,Yu WM,et al. A germline gain-offunction mutation in Ptpn 11 (Shp-2) phosphatase induces myeloproliferative disease by aberrant activation of hemalopoielic stem cells. Blood, 2010, 116(18):3611-3621
